易凯资本健康产业团队“AI+”系列报告之1: AI+新药研发

2020年以来

国内AI计算驱动的创新药物研发领域

（下称“AI+药物研发”）

热度明显攀升

出现多起大额融资：

晶泰科技

2020年9月 C轮 3.188亿美元

（当时全球领域内最高纪录）

2021年8月 D轮  4亿美元

英矽智能

2021年6月 C轮  2.55亿美元

百图生科

2021年8月 A轮  数亿美元

望石智慧

2021年4月 B及B+轮 1亿美元

齐鲁锐格

2021年2月 B轮  9000万美元

星药科技

2020年12月 A轮 数千万美元

2021年8月 战略融资

......

根据公开信息整理

2021年截至目前

国内已完成31起融资交易

总融资额超过110亿元人民币

已超过2020年全年融资交易数量与融资额

而市场对AI+药物研发领域有诸多好奇

比如：

针对大众普遍关注的上述这12个问题

易凯资本给出了我们的答案。

近年来深度学习算法的突破，算力大幅提升，以及生物学技术发展和成本下降带来的生物医药大数据加速积累为AI在生物医药领域的应用提供了客观条件。

海外AI驱动研发的候选药物进入临床，以Schrodinger和Relay为代表的AI/计算驱动制药公司上市，以及多个跨国药企和互联网巨头的涉足成为该领域热度攀升的催化剂。

新冠疫情对行业与资金面的影响不可忽略。疫情驱动市场对生物医药行业有了前所未有的关注，流动性宽松的背景下资金向风险资产倾斜，而AI+药物研发作为市场想象空间巨大的交叉领域，同时受到TMT和医疗这两个大行业资本的追捧。

对国内企业来说，国家对于创新药的扶持是AI+药物研发热的重要驱动因素。以2015年药品审评审批制度改革为起点，国家从注册审批、医保支付、资本市场上市规则、人才政策、专利保护等各个角度全面鼓励创新药的发展，me-too、me-worse等“伪创新药”和仿制药的价值空间被极大压缩，对创新的追逐以及降本增效的需求驱使医药企业加速拥抱AI。

根据易凯资本的扫描，截至2021年8月底，国内共计有57家AI+药物研发公司。其中最早一批公司成立于2012年-2014年，多数公司成立于2018年后，就AI的应用场景及AI驱动的研发成果而言，目前行业整体还处于起步阶段。

就目前的应用效果而言，AI在药物研发领域只是扮演赋能工具的角色，谈AI对市场格局的颠覆还为时尚早。我们预期AI带来的研发质量与效率的提升会成就一批采用创新研发模式的“新生代”biotech，但big pharma多年积累构筑的临床开发与商业化壁垒非一朝一夕可以建成，行业主流格局在短期内难以被撼动。但我们不排除随着数据积累、模型创新与迭代、新的监管与商业模式的出现，AI将来有可能重塑创新药行业格局。

AI在靶点发现与验证、分子发现与优化、临床前研究、临床试验设计与患者筛选入组、药物上市后研究等新药研发的各个环节均有大量应用。新药研发的链条很长，不同环节所需要的技术能力与经验背景差异很大，因此多数AI+药物研发公司选择从其中一两个环节切入，且主要集中在靶点发现与验证和分子发现与优化阶段，这是因为生物学机制理解和候选分子性质是决定临床试验成败的最关键因素。

目前应用在创新药研发行业的AI技术主要指的基于数据驱动的机器学习（ML）算法，实际上ML乃是AI大范畴下的一个主要任务。而以深度神经网络DNN代表的深度学习技术则是目前最前沿的ML方向，在这次AIDD热潮中发挥了至关重要的作用。AIDD当前主要应用的深度学习算法模型包括卷积神经网络CNN、循环神经网络RNN(LSTM)、生成对抗网络GAN、Transformer、图神经网络GNN及其变种和组合等。除此之外，模型中还经常有许多机器学习中的经典算法来配合使用，如决策树、支持向量机、蒙特卡洛树搜索、MCMC等。

对于深度神经网络相关算法来说，其形成的端到端的系统结构对于输入输出而言类似一个黑盒，因此模型参数的可解释性相对较差也就成为其主要的局限性，如何用现有的生物医药知识有效地指导模型搭建和效果优化也是当前的一个主要研究方向。

计算机辅助药物设计（CADD）在小分子药物研发领域已有很长的应用历史，NASDAQ上市公司Schrodinger提供的解决方案就是CADD的应用典范。CADD基于物理规则，利用计算机来模拟化学事件并精确计算原子和分子的物理化学性质，对算力要求高，通量低，主要应用于已有苗头化合物后的分子优化。

AI则是基于数据的统计学习方法，AI的引入可以加速数据处理过程，显著提升CADD的效率，但AIDD绝不能简单理解为CADD的迭代与延伸，AI 技术可以被有机整合至新药研发的各环节，将计算科学在药物研发中的应用从CADD聚焦的分子发现和优化阶段扩展到药物研发的整个生命周期，为药物研发带来更彻底、广泛的变革。

都很重要，引用一句在业界广泛流传的话：数据与特征决定了机器学习的上限，模型和算法只是无限逼近这个上限。

算法模型的关键是理解其底层生物学意义，对domain knowledge的理解是决定模型质量的关键。算法模型的优势可以体现在多个维度，比如结果的精准度、计算速度、模型体量、泛化性能等，不同算法模型可能有不同的侧重方向，因此优势也会不尽相同，在特定任务需求和应用场景下合理选择具有相应优势的算法模型至关重要。

数据质量主要体现在数据本身的统计特征（如单因素分析与多因素分析的统计学显著性）、不同来源和不同批次数据间的一致性等方面。另外，原始数据的结构化程度，噪声含量，以及与真实应用场景下的数据分布偏差程度，也都是判断数据质量的重要标准。

公共数据是很重要的数据来源，如TCGA、PDB、Drugbank、GenBank等大量公共数据库及丰富的文献专利为AI+药物研发企业提供了海量珍贵数据。

通过委托CRO、客户合作及公司自有实验平台定向产生有价值的高质量数据。

数据的质量和数量对AI+药物研发公司来说至关重要，但对数据的挖掘、理解以及对关键问题的定义的重要性不亚于数据本身，这需要基于公司团队对于生物学与药物研发的深入理解。

目前主流的深度学习都是依靠大量训练数据，通过自动学习的算法得到包含相关知识的模型参数，从而实现模型功能。面对训练数据不足的情况，目前主要从“开源”和“增效”两个角度来解决。

“开源”即是增加训练数据量，可以利用传统的数据处理思路，如机器预标注、数据增强等方式来减少数据准备成本从而扩增数据量；也可以通过行业整合的方式，联合多方数据源头搭建数据共享平台，利用区块链和联邦学习等技术在保证数据隐私和所有权的情况下，实现行业数据的合理利用与有效整合。

“增效”即是通过创新和改良深度学习方法，提高对有限训练数据的使用效果，比如利用迁移学习、小样本学习等方法，利用少量训练数据对现有预训练模型进行微调，从而实现模型在新数据集下的相应功能（预训练模型一般来自相同任务下现有的通用模型，或者可通过低成本大体量的数据集训练获得）。

AI在大分子药物领域的应用的确远远落后于小分子领域，主要原因是大分子结构与功能的复杂性以及大分子数据的缺乏。

在蛋白药物研发领域，AI辅助的抗体定向进化已在工业界崭露头角。蛋白定向进化通过构建突变文库、高效表达与筛选蛋白、对筛到的突变体进行再次突变与筛选，多轮迭代后得到性质满意的蛋白，这一手段在酶工程领域已有成熟应用，近年来有不少公司将这一思想应用到抗体药物筛选中，如国外的BigHat、Absci、Ginkgo和国内少数从事AI+大分子药物开发的公司。AI的应用可以提高文库构建的效率与质量，减少迭代筛选次数，使得抗体定向进化更为高效。

然而在巨大的潜在蛋白质序列空间中，定向进化方法只能覆盖很一小部分，且即使有AI辅助，抗体定向进化过程依然需要多轮实验迭代，繁琐耗时。尽管在小分子领域虚拟筛选已得到广泛应用，但大分子的虚拟筛选一直是学术与工业界的难题。最近我们欣喜地看到国内的信华生物已实现基于抗体虚拟筛选的重大突破，该公司开发的Vibrantfold平台可以高通量精确地预测抗体结构和构建虚拟抗体突变文库，实现不依赖于实体突变文库的、不受库容限制的高效抗体虚拟筛选。

当前的抗体定向进化与虚拟筛选均需要基于已有的天然抗体，在大分子药物领域的终极目标是实现蛋白质的从头设计。蛋白从头设计不依赖现有的天然蛋白，而是基于生物物理与生物化学原理从头搭建、设计具有全新结构和全新功能的蛋白质。华盛顿大学David Baker教授是蛋白质设计领域的领军人物，他领导的实验室已经在这一领域取得了一系列奠基性的成果，我们期待在不久的将来能看到蛋白质设计的前沿成果在工业界中得到应用。 

除了蛋白药物以外，我们也在基因治疗、mRNA、新抗原等多个生物药领域看到AI的应用，例如Dyno利用机器学习和高通量实验改造病毒衣壳；mRNA公司将AI用于mRNA密码子优化、mRNA结构优化和LNP筛选；而机器学习在肿瘤新抗原的筛选过程中几乎成为“标配”，国内华大吉诺因已经将AI驱动研发的新抗原疗法推向临床。

对于AI+药物研发这样的前沿交叉领域而言，创始人需要具备持续学习、快速迭代及合作共赢的企业家精神。

决策层具有计算和药物研发的双重背景是很大的加分项，复合背景的管理层可以引导计算团队和药物研发团队高效深度融合。

AI+药物研发公司有两种典型商业模式，一种是以服务为主的SaaS供应商/CRO模式，一种是自研管线为主的Biotech模式。SaaS供应商/CRO模式优势是可以更快实现收入，并通过广泛合作积累更多数据以支持算法迭代，但因药物研发里程碑实现周期长、本土药企付费意愿不强，因而天花板比较明显；Biotech模式通过自有管线推进能更快验证算法平台能力，且创新药资产可以给公司带来更大的价值爆发潜力，我们更看好拥有创新自研管线的AI+药物研发公司。

作者

易凯资本医药与生物科技组  张骁  卜佩璇

易凯资本健康产业研究院  李海存

制图

李鑫  赵毅